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炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD），包括克罗恩病（Crohn's disease,CD）和（ulcerative colitis,UC），是一类由遗传易感、环境因素、肠道菌群紊乱及免疫失调共同驱动的慢性复发性胃肠道炎症性疾病，全球累及数百万患者。3型固有淋巴细胞（Group 3 Innate Lymphoid Cells,ILC3）作为肠道黏膜固有层的关键免疫组分，通过分泌IL-22和IL-17A等效应分子维持上皮屏障完整性和菌群稳态。临床研究表明，IBD患者肠道ILC3数量减少及功能受损与疾病进展密切相关，但调控ILC3稳态的分子机制仍待阐明。如何有效维持炎症微环境中ILC3的代谢适应性与效应功能，是当前IBD免疫治疗领域的重要科学问题。
2026年4月28日，天津医科大学周洁教授与合作者在Journal of Experimental Medicine （JEM）在线发表研究论文 BACH2 controls ILC3 function via PPARγ-dependent mitochondrial metabolism。该研究系统阐明了转录因子BACH2作为ILC3细胞代谢-功能偶联的关键调控节点，通过直接调控PPARγ转录维持线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）效率，并证实PPARγ激动剂罗格列酮（rosiglitazone）可逆转BACH2缺陷导致的免疫代谢失衡，为IBD的代谢免疫干预提供了理论依据与潜在治疗策略。
临床发现：BACH2表达与IBD疾病状态负相关
研究团队首先整合IBD患者肠道活检样本的单细胞转录组测序（scRNA-seq）数据与流式细胞术分析，发现相较于健康对照，活动期IBD患者肠道固有层ILC3亚群中BACH2表达水平显著下调。利用Bach2eGFP报告基因小鼠构建的DSS急性结肠炎模型进一步证实，肠道炎症微环境可诱导ILC3细胞BACH2表达降低，提示BACH2可能是调控ILC3功能稳态的关键分子开关。
功能验证：BACH2维持ILC3抗肠炎效应功能
为明确BACH2在ILC3中的细胞自主性功能，研究团队构建了ILC3特异性Bach2条件性敲除小鼠（Bach2fl/flRorcCre，简称Bach2ΔRorc）。在DSS诱导的结肠炎模型中，Bach2ΔRorc小鼠表现出体重丢失加剧、结肠长度缩短及组织病理损伤加重等表型，提示ILC3缺失 BACH2导致肠道炎症失控。深入机制研究发现，敲除BACH2显著抑制ILC3分泌IL-17A和IL-22的能力，并损害其维持上皮屏障功能。通过骨髓移植嵌合体实验与ILC3过继转移实验，证实BACH2以细胞内在（cell-intrinsic）方式调控ILC3效应功能，进而发挥黏膜免疫保护作用。
机制解析：BACH2-PPARγ-OXPHOS代谢轴的层级调控
为揭示BACH2调控ILC3功能的分子机制，研究团队采用SMART-seq2转录组测序分析发现，BACH2缺失导致ILC3细胞中线粒体功能相关基因集的富集显著减少，尤其影响氧化磷酸化（OXPHOS）通路活性。细胞能量代谢分析进一步证实，BACH2缺陷的ILC3细胞表现为线粒体数量减少、膜电位降低、活性氧（ROS）异常堆积及ATP生成效率下降，提示线粒体代谢重编程障碍。
通过染色质可及性测序（ATAC-seq）与靶点切割和标签化测序（CUT&Tag）的联合分析，研究团队鉴定出BACH2直接结合在过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Pparg）基因的启动子区域，并通过转录激活维持PPARγ表达。功能拯救实验证实，过表达PPARγ可逆转BACH2缺失导致的线粒体OXPHOS缺陷，说明PPARγ是介导BACH2代谢调控功能的核心效应分子。
转化应用：靶向PPARγ重编程ILC3代谢干预IBD
基于上述发现，研究团队探索了临床已获批的PPARγ激动剂罗格列酮（rosiglitazone，一种噻唑烷二酮类降糖药）对IBD的治疗潜力。结果表明，罗格列酮处理能够恢复Bach2ΔRorc小鼠ILC3的线粒体功能，并显著提升IL-22分泌水平。在DSS诱导结肠炎模型中，罗格列酮灌胃给药能显著缓解肠道炎症损伤。关键的是，在ILC3特异性PPARγ敲除（PPARγΔRorc）小鼠中，罗格列酮的保护效应完全消失，证实罗格列酮通过特异性激活ILC3内PPARγ发挥代谢重塑与免疫调节功能，而非通过其他细胞产生脱靶效应。
研究总结与临床意义
该研究建立了\"转录调控-代谢重编程-效应功能\"的层级调控模型，阐明BACH2-PPARγ-OXPHOS轴是维持ILC3细胞代谢适应性与黏膜稳态的核心通路。这不仅揭示了IBD中ILC3功能耗竭的新机制，更重要的是提出了老药新用（drug repositioning）策略——通过PPARγ激动剂靶向重编程ILC3线粒体代谢，为IBD患者（尤其是BACH2低表达的亚群）提供了精准干预的新方向。
https://doi.org/10.1084/jem.20251918
制版人： 十一
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